Международный государственный экологический институт имени А. Д. Сахарова Белорусского государственного университета

Кафедра биохимии и биофизики

Научные исследования на кафедре экологической химии и биохимии – это разнообразное сочетание фундаментальных исследований и прикладной науки. Область научных исследований включает современную биохимию бактерий, растений и животных и широко охватывает вопросы структурно-функциональных взаимодействий биомолекул, метаболизма и регуляции с соответствующими аналитическими и диагностическими приложениями.

В целом, научный коллектив кафедры включает в себя 4 отдельные исследовательские группы по направлениям:

  • биотехнологическое получение циклических димерных пуриновых нуклеозидмонофосфатов в качестве потенциальных терапевтических агентов,
  • химический синтез новых противоопухолевых и противовирусных соединений и биорегуляторов на основе модифицированных компонентов нуклеиновых кислот,
  • квантово-химическое моделирование биологически активных веществ и фармацевтических препаратов,
  • выяснение принципов регуляции ферментных систем монооксигеназы и установление роли генетических и биохимических модификаций гемопротеидов в биотрансформации эндогенных и экзогенных физиологически активных веществ, в том числе лекарственных соединений.

Также исследовательские группы активно участвуют в ряде национальных и международных совместных проектов с университетами, научно-исследовательскими институтами и компаниями.

Научные проекты финансируются Национальной академией наук Республики Беларусь, Белорусским республиканским фондом фундаментальных исследований, Министерством образования Республики Беларусь, частными компаниями и фондами.

Биотехнологическое получение циклических димерных пуриннуклеозидмонофосфатов как потенциальных терапевтических агентов »

Биотехнологическое получение циклических димерных пуриннуклеозидмонофосфатов как потенциальных терапевтических агентов

Цитоплазматическая 3¢,5¢-циклическая дигуаниловая кислота (c-di-GMP) представляет собой внутриклеточный вторичный мессенджер, используемый подавляющим большинством бактерий, но не эукариот, для регуляции множества биологических процессов, включая подвижность и адгезию бактериальных клеток, межклеточные коммуникации, синтез экзополисахаридов, формирование биопленок и экспрессию генов вирулентности. В исследованиях последних лет показано, что c-di-GMP может действовать как «сигнал опасности» на эукариотические клетки и проявлять выраженную иммуномодулирующую активность в отношении бактериальных инфекций.

Кроме того, на клеточной линии лимфобластного лейкоза человека Jurkat и опухолевых лимфоидных клетках линии MOLT-4 показано, что c-di-GMP не влияя на синтез ДНК, обладает способностью блокировать деление раковой клетки.

С расширением исследований, направленных на изучение физиологических свойств (в отношении млекопитающих и человека) c-di-GMP и его аналогов, возрастает и потребность в получении препаративных количеств данных циклических динуклеотидов. В настоящее время их в основном получают химическим способом, недостатками которого являются сложность, дороговизна и низкий выход целевого продукта.

Под руководством профессора Зинченко А.И. разработана технология биокаталитического получения c-di-GMP, предусматривающая трансформацию GTP в целевой продукт; методами УФ-спектроскопии, аналитической обращенно-фазовой ВЭЖХ и масс-спектрометрии охарактеризована степень чистоты (свыше 98%) получаемого c-di-GMP и доказана пригодность этого препарата для изучения его физиологической (биохимической, иммунотропной и иммуномодулирующей, противовирусной и противоопухолевой) активности с применением современных методов физико-химической биологии.

Руководитель научного направления – профессор Зинченко Анатолий Иванович

Научные работы в области молекулярной биотехнологии. Выполнил исследования, связанные с целенаправленной трансформацией нуклеиновых кислот и их компонентов ферментами микроорганизмов. Селектировал штаммы – продуценты многих ферментов нуклеинового обмена и изучил закономерности биосинтеза и физико-химические свойства этих ферментов, протекание катализируемых реакций и субстратной специфичности ферментов в отношении природных и модифицированных нуклеотидов, нуклеозидов и азотистых оснований. Полученные данные о связи структуры молекул субстратов с ферментативной активностью стали основой для прогнозирования способности ферментов микроорганизмов катализировать реакции в ряду природных компонентов нуклеиновых кислот и их модифицированных аналогов и оценки перспектив биотехнологического получения практически важных соединений нуклеиновой природы. Осуществлена комплексная трансформация ДНК и РНК в ряд ценных соединений. Сконструированы генно-инженерные штаммы – суперпродуценты ДНК, обогащенной иммуностимулирующими CpG-мотивами, лизил-тРНК-синтетазы, дигуанилатциклазы, нуклеозидфосфорилаз и других ферментов, необходимых для получения лекарственных субстанций. Разработаны совместно с Институтом биоорганической химии НАН Беларуси и внедрены в производство оригинальные химико-ферментативные технологии получения лекарственных субстанций высокоэффективных отечественных противоопухолевых препаратов “Лейкладин” (2003) и “Флударабел” (2006).

Лауреат Государственной премии Республики Беларусь 2004 г. в области науки и техники.

Автор более 400 научных работ, 33 авторских свидетельств на изобретения и патентов.

Основные публикации

  1. Application of recombinant enzymes for the synthesis of pharmaceutically valuable nucleosides and nucleotides // Biotechnology in Medicine, Foodstuffs, Biocatalysis, Environment and Biogeotechnology. New York, 2010. – Р. 1–13.
  2. Enzymatic synthesis of c-di-GMP using inclusion bodies of Thermotoga maritima full-length diguanylate cyclase // J. Biotechnol. – 2012. – Vol. 164, N 2. – P. 276–280.
  3. Создание штамма-продуцента химерного белка, состоящего из человеческого аннексина и бактериальной аденозиндезаминазы // Докл. НАН Беларуси. 2017. Т. 61, № 4. С. 89‒95.

Контакт: zinch@mbio.bas-net.by

Scopus profile: https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=7103073733

Квантово-химическое моделирование биологически активных веществ и лекарственных препаратов »

Квантово-химическое моделирование биологически активных веществ и лекарственных препаратов

Основным исследовательским интересом сотрудников, аспирантов и студентов, работающих в данном направлении, является применение квантово-химических методов исследований для синтеза новых антибактериальных, антираковых и оценки существующих лекарственных препаратов.

Одним из основных инструментов является неэмпирический метод теории функционала плотности, включенный в химический пакет Gaussian 09W. Этот метод, первоначально создан для разработки новых органических и неорганических соединений, стал в наши дни незаменимым инструментом для синтеза новых препаратов и оценки рисков для человека и окружающей среды.

Следует отметить, что применение вычислительных методов (включая неэмпирический и полуэмпирический) в оценке риска, вместо проведения традиционных экспериментов, рекомендуется большинством европейских нормативных документов, например, Регламентом REACH (EC № 1907/2006). Это связано с тем, что вычислительные методы позволяют экономить время, затраты и сократить использование дорогостоящих лабораторных методов синтеза.

Сотрудники кафедры экологической химии и биохимии участвуют и координируют ряд исследовательских проектов, включая:

1) Грант Президента республики Беларусь в области науки на 2018 г. на разработку и усовершенствование методов квантово-химического моделирования новых дихроичных структур,

2) Проект БРФФИ «Компьютерное моделирование и синтез красителей с целью разработки нового полимерного композиционного материала, поляризующего свет в широком спектральном диапазоне» и др.

Среди наиболее важных исследовательских достижений команды:

– моделирование более 25 азометиновых соединений, обладающих антибактериальными и антираковыми свойствами;

– разработан новый инновационный метод повышения эффективности ряда антиопухолевых препаратов капсулированием в среде нанотрубок.

Руководитель научного направления – кандидат химических наук, доцент, профессор Российской академии естествознания Шахаб Сиямак Насер

Его научные интересы – теоретическая химия, физическая химия, спектроскопия и химия полимеров. Его текущими проектами являются: «Квантово-химическое моделирование новых антираковых препаратов», «Теоретические исследования антиоксидантных свойств новых синтезированных азометинов» и «Разработка поляризационных пленок для ИК-области спектра».

В 2004 г. участвовал в Международном конкурсе идей: «Перспективные дисплейные технологии и методы обработки изображений», проводимом «SAMSUNG ELECTRONICS» и «SID» России в Москве, был награжден дипломом III степени. Сиямак Шахаб является лауреатом Премии Президента Республики Беларусь в 2018 году в области науки и техники. Он является членом редакционной коллегии журналов:

1) Journal of the Serbian Chemical Society,

2) International Journal of Computational and Theoretical Chemistry.

Рецензент 23 международных научных журналов.

Опубликовано около 150 научных работ, имеет 11 патентов Республики Беларусь на изобретение.

Основные публикации

  1. Siyamak Shahab, Masoome Sheikhi, Liudmila Filippovich, Rakesh Kumar, Evgenij Dikusar, Hooriye Yahyaei, Mehrnoosh Khaleghian. Synthesis, geometry optimization, spectroscopic investigations (UV/Vis, excited states, FT-IR) and application of new azomethine dyes. Journal of Molecular Structure. 1148 (2017). P. 134-149.
  2. Masoome Sheikhi, Siyamak Shahab, Mehrnoosh Khaleghian, Rakesh Kumar. Interaction Between New Anti-cancer Drug Syndros and CNT(6,6-6) Nanotube for Medical Applications: Geometry Optimization, Molecular Structure, Spectroscopic (NMR, UV/Vis, Excited state), FMO, MEP and HOMO-LUMO Investigation. Applied Surface Science. 434 2018. P. 504-513.
  3. Siyamak Shahab, Fatemeh Haji Hajikolaee, Liudmila Filippovich, Mahdieh Darroudi, Valery Aleksandrovich Loiko, Rakesh Kumar, Mostafa Yousefzadeh Borzehandani. Molecular structure and UV–Vis spectral analysis of new synthesized azo dyes for application in polarizing films. Dyes and Pigments, Volume 129, 2016, P. 9-17.
  4. H. A. Almodarresiyeh, S. N. Shahab, L. N. Filippovich, N. G. Аriko, A. P. Lugovsky, V. E. Agabekov. Broadband polarizing film based on polyvinyl alcohol containing quinoline dye and ZnO nanoparticles. Journal of RSC Advances, Volume 6 2016, P. 42062-42068.

e-mail: siyamak.shahab@yahoo.com

Scopus profile: https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=6602874216

Химический синтез новых противоопухолевых и противовирусных соединений и биорегуляторов на основе производных компонентов нуклеиновых кислот »

Химический синтез новых противоопухолевых и противовирусных соединений и биорегуляторов на основе производных компонентов нуклеиновых кислот

Низкомолекулярные фрагменты нуклеиновых кислот, такие как пуриновые и пиримидиновые основания, нуклеозиды и нуклеотиды, при наличии в их структуре любых изменений в сравнении со структурой природного соединения, относятся к классу антиметаболитов. Наиболее часто встречающиеся изменения в структуре природных компонентов нуклеиновых кислот связаны с введением, заменой, удалением или созданием новых функциональных групп в гетероциклическом основании, углеводном фрагменте или фосфатном остатке, а также с заменой рибозы и дезоксирибозы на такие сахара, как арабиноза, ксилоза, дидезокси- и другие производные углеводов.

Обилие функциональных групп в составе метаболитов позволяет синтезировать большое число антиметаболитов с разнообразной биологической активностью. К сожалению, пока невозможно достоверно предсказать тип активности синтезированного антиметаболита, но работы в области изучения связи между активностью и структурой являются одним из интенсивно развивающихся направлений химии антиметаболитов. В то же время известно, что большинство антиметаболитов обладает противоопухолевой и антивирусной активностью. В клинической практике десятки лет применяются в качестве лекарственных препаратов такие соединения, как фторурацил, меркаптогуанин, цитозинарабинозид, азатимидин, ацикловир и др. Механизм действия атиметаболитов весьма разнообразен, но связан, в основном, с влиянием на ферменты, участвующие в синтезе и функционировании нуклеиновых кислот.

К антиметаболитам нового поколения, которые используются в качестве противоопухолевых препаратов, относятся кладрибин, клофарабин, кселода, флударабин фосфат, неларабин, гемцитабин и др. На разных стадиях клинических испытаний находятся сапацитабин, мерицитабин, софосбувир, 8-хлораденозин и 8-аминоаденозин.

Новым направлением в создании противоопухолевых соединений является поиск соединений – ингибиторов специфичного фермента теломеразы, присутствующего в опухолевых клетках и предотвращающего их апоптоз. Одним из таких ингибиторов теломеразы является 2ʹ-дезокси-6-тиогуанозин, синтез которого в достаточных для практического применения количествах в настоящее время представляет определённые трудности.

В создании новых лекарственных препаратов, помимо синтеза соединения, присутствует также проблема разработки технологии получения фармацевтической субстанции на его основе. В случае препаратов на основе антиметаболитов, для успешного решения этих проблем в настоящее время используются, как правило, комбинации химических и микробиологических методов. Исследования в области синтеза антиметаболитов, пригодных для практического применения, являются актуальными, представляют научную и практическую значимость и требуют наличия высококвалифицированных специалистов.

Руководитель научного направления – профессор Квасюк Евгений Иванович

занимается разработкой методов синтеза новых противоопухолевых и противовирусных соединений и биорегуляторов на основе производных компонентов нуклеиновых кислот; созданием новых фоточувствительных защитных групп для нуклеозидов и нуклеотидов, используемых в конструирования ДНК биочипов высокой плотности. Разработал химические и химико-микробиологические способы синтеза нуклеозидов и нуклеотидов, модифицированных в гетероциклическом основании и углеводном фрагменте.

Синтезировал 5′-трифосфаты 3′-фтор-2′,3′-дидезоксинуклеозидов и показал их высокую эффективность в ингибировании синтеза ДНК под действием ДНК-полимераз.

Разработал способы синтеза биорегулятора – триммера 2′,5′-олигоаденилата, являющегося одним из промежуточных соединений в механизме противовирусного действия интерферона, а также его 2′,3′-рибоангидроаналога, проявляющего иммуномодулирующие свойства и препятствующего реакции отторжения ткани в операциях по трансплантации.

Разработал способы синтеза селективно блокированных нуклеотидов, содержащих фоточувствительные защитные группы на основе производных тиоксантона; показана возможность использования полученных соединений для конструирования ДНК-биочипов высокой плотности. 

Имеет 44 авторские свидетельства СССР на изобретение в области химического и микробиологического получения биологически активных веществ, в том числе современных противоопухолевых и противовирусных препаратов и 7 патентов США, ГДР, ФРГ, Республики Беларусь и Евразийский патент.

Запатентованный оригинальный противовирусный препарат «Нуклеавир», а также противоопухолевый препарат «Флударабин фосфат», выпускаются на РУП «Белмедпрепараты».

Имеет более 120 научных публикаций в научных журналах.

Основные публикации

  1. C. Hermann, E. Kvassiouk, W. Pfleiderer. Nucleotides Part LXXIX. New building blocks for photolithographic synthesis of oligonucleotides // Helv. Chim. Acta. 2011. V. 94, № 3, 362-370.
  2. A.S. Drazdou, A.N. Sobchuk, V.E. Syakhovich, O.S. Bokut, E.I. Kvasyuk, B.A. Bushuk, S.B. Bokut. Fluorescence decay time distribution of 1-anilinonaphthalene-8-sulfonate in human oxyhemoglobin A1b solution // J. Appl. Spectrosc. 2012. V. 79, № 3, 437-445.

Контакт: ekvasyuk@inbox.ru

Scopus profile: https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=6507131696

Выяснение принципов регуляции монооксигеназных ферментных систем и установление роли генетических и биохимических модификаций гемопротеидов в биотрансформации эндогенных и экзогенных физиологически активных веществ, включая лекарственные соединения »

Выяснение принципов регуляции монооксигеназных ферментных систем и установление роли генетических и биохимических модификаций гемопротеидов в биотрансформации эндогенных и экзогенных физиологически активных веществ, включая лекарственные соединения

Одним из путей биотрансформации экзо- и эндогенных веществ в организме человека являются окислительные процессы. Они каталилизируются группой ферментов системы цитохрома Р450. Цитохром Р450-зависимые монооксигеназы представляет первую линию защиты против токсических липофильных химических веществ, катализируя реакции окисления. Окислительные процессы с участием ферментов системы цитохрома Р450 часто рассматриваются как процессы гидроксилирования.

Ключевыми компонентами монооксигеназных систем являются ферменты суперсемейства цитохромов P450. Цитохром Р450-зависимые монооксигеназы – мультиферментная электрон-транспортная система, состоящая из двух типов встроенных в мембраны эндоплазматического ретикулума белков: одной или более изоформ гемопротеина Р450, ответственных за каталитическую активность, и формы флавопротеина НАДФH-P450 оксидоредуктазы, который переносит электроны на цитохром Р450.

Одним из важнейших свойств компонентов монооксигеназной системы и цитохрома Р450, в частности, является способность к индукции под действием внешнего стимула, в роли которого могут выступать ксенобиотики, определенные физические воздействия, стресс. В отдельных случаях экзогенные вещества индуцируют ферменты (в том числе цитохромы Р450) своего метаболизма, что важно иметь в виду при приеме лекарств, побочным действием которых является индукция ферментов собственного метаболизма. Феномен индукции цитохромов Р450 является важнейшей составляющей адаптивного ответа на чужеродные соединения, попадающие в клетку.

Руководитель научного направления – кандидат химических наук Сыса Алексей Григорьевич

Занимается исследованием молекулярных механизмов возникновения и развития онкологических заболеваний, особенностей экспрессии и регуляции активности изоферментов цитохрома Р-450 в опухолевых клеточных культурах, проблемами выявления и оценки факторов риска раковых заболеваний, эпидемиологии рака, проблемами анализа «big data» в медико-экологических исследованиях.

Разработан новый метод экспресс-оценки экологической безопасности средств защиты растений на основе цитохром-Р-450-зависимых ферментных систем. Апробация метода осуществлена в отношении действующих веществ ряда пестицидов.

Впервые обнаружена существенная разница в степени влияния природного брассиностероида – 28-гомобрассинолида и его стереоизомера – (22S,23S-дигидрокси)-28-гомобрассинолида на каталитические свойства монооксигеназной ферментной системы клеток печени, участвующей в организме человека и животных в метаболической активации проканцерогенных веществ типа бенз(а)пирена, что открывает перспективу создания эффективных антиканцерогенных средств на основе фитогормонов.

Разработаны подходы и осуществлена стандартизация физико-химическими и энзимологическими методами экстрактов ряда лекарственных растений.

Имеет более 20 научных публикаций в научных журналах.

Основные публикации

  1. Effect of the Structure of the Brassinosteroid Side Chain on Monooxygenase Activity of Liver Microsomes / A. G. Sysa, P.A. Kisselev, V.N. Zhabinskii, V.A. Khripach // Applied Biochemistry and Microbiology. – 2010. – Vol. 46. – No. 1. – Р. 23-27.
  2. Brassinosteroids as effectors of mammalian monooxygenase systems / A.G. Sysa, P.A. Kisselev. – Saarbrucken: LAP LAMBERT Academic Publishing, 2015. – 104 p (in Russian).
  3. Flow-cytometric analysis of reactive oxygen species in cancer cells under treatment with brassinosteroids / Pyotr A. Kisselev, Olesya V. Panibrat, Aliaksei R. Sysa, Marina V. Anisovich, Vladimir N. Zhabinskii, , Vladimir A. Khripach // Steroids. – 2017. – Vol.117. – P. 11-15.

Контакт: aliaksei.sysa@iseu.by

Scopus profile: https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=56086737800